रेमडेसिभिर: सक्रिय औषधि घटकको संश्लेषण गर्ने प्रक्रियाको विकासमा प्रगति — फार्मनेट समाचार

रिमेगेप्यान्ट विश्वको एक मात्र CGRP रिसेप्टर एन्टागोनिस्ट हो जसले पेटेन्ट गरिएको मौखिक रूपमा विघटन गर्ने ट्याब्लेट प्रविधि प्रयोग गर्दछ र यो विश्वको पहिलो औषधि हो जुन तीव्र माइग्रेन आक्रमणको उपचार र रोकथाम दुवैको लागि प्रयोग गर्न सकिन्छ।
फेब्रुअरी २७, २०२० मा, अमेरिकी खाद्य तथा औषधि प्रशासन (FDA) ले Nurtec® ODT ब्रान्ड नाम अन्तर्गत रेमडेसिभिर प्यानिकोल सल्फेट ट्याब्लेटको बजारीकरणलाई अनुमोदन गर्‍यो।
आजसम्म, सक्रिय औषधि घटक रेमेपिराइडको मुख्य कृत्रिम मार्गहरू मूल निर्माता, ब्रिस्टल-मायर्स स्क्विब द्वारा खुलासा गरिएका दुई मार्गहरू हुन्, (6S,9R)-6-(2,3-डाइफ्लुरोफेनिल)-6,7,8,9-टेट्राहाइड्रो-9-[[ट्राइसोप्रोपाइल्सिल]अक्सी]-5H- प्रयोग गरेर।सुरुवाती सामग्रीको रूपमा साइक्लोहेप्टाट्रिएनेपाइरिडिन-५-वन (यौगिक १)।
मार्ग १: रेमेगापान छ-चरण प्रतिक्रिया मार्फत तयार गरिन्छ जसमा अन्य चीजहरू समावेश छन्: सोडियम बोरोहाइड्राइडको साथ केटोन समूहको कमी, ट्राइफेनिलफोस्फिन र एन-क्लोरोसुसिनिमाइडको साथ हाइड्रोक्सिल समूहको क्लोरिनेसन, सोडियम एजाइडको साथ क्लोरिन परमाणुको प्रतिस्थापन, टेट्राब्युटिलामोनियम फ्लोराइडको साथ डिसिलिकोनाइजेशन, युग्मन, र ट्राइमेथाइलफोस्फिनको साथ एजाइड समूहको कमी। मार्ग तल देखाइएको छ (चित्र ३):
मार्ग २: यौगिक १ लाई सुरुवाती सामग्रीको रूपमा प्रयोग गर्दै, रेमेपामलाई तीन चरणहरूमा संश्लेषित गरिन्छ (टेट्राइसोप्रोपोक्सिटाइटेनियम, एल्युमिना र प्यालेडियमको कार्बनमा एक-चरण प्रतिक्रियाले मुख्य मध्यवर्ती २a उत्पादन गर्दछ, मुख्य मध्यवर्ती २b उत्पादन गर्न सुरक्षा हटाउँछ, र युग्मन गर्दछ)। मार्ग तल देखाइएको छ (चित्र ४):
संरचनात्मक सूत्रबाट देख्न सकिन्छ, सक्रिय औषधि घटक रेमेगापान अणुमा तीन चिरल केन्द्रहरू छन्। साइक्लोहेप्टेनको ५-स्थितिमा चिरल एमाइन सिर्जना गर्नु सक्रिय औषधि घटकको उत्पादन बढाउनको लागि एक महत्त्वपूर्ण चुनौती हो। थप अनुसन्धान प्रमुख मध्यवर्ती २a/२b को लागि संश्लेषण प्रक्रिया सुधार गर्नमा केन्द्रित हुनेछ।
पेटेन्ट CN114957247A ले प्रमुख मध्यवर्तीहरू 2a/2b तयार गर्ने विधिको वर्णन गर्दछ: यौगिक 3a लाई सुरुवाती सामग्रीको रूपमा प्रयोग गर्दा, यौगिक 3b बनाउन लुईस अभिकर्मकसँग स्टेरियोसेलेक्टिभ रिंग-ओपनिङ प्रतिक्रिया हुन्छ, जुन त्यसपछि सुजुकी प्रतिक्रिया, सिलानाइजेसन सुरक्षा, प्रतिस्थापन, र लगभग 54% समग्र उपजमा प्रमुख मध्यवर्ती 2b लाई वहन गर्न डिप्रोटेक्शनबाट गुज्रन्छ। विधि तल देखाइएको छ (चित्र 5):
पेटेन्ट CN116768938A ले मुख्य मध्यवर्ती 2a तयार गर्ने विधि वर्णन गर्दछ: कार्बोनिल यौगिक (4a) लाई सुरुवाती सामग्रीको रूपमा प्रयोग गरेर, मध्यवर्ती 1 रिडक्सन, TIPS सुरक्षा, र 2,3-डाइफ्लुरोब्रोमोबेन्जिनसँग प्रतिक्रियाद्वारा तयार गरिन्छ। मध्यवर्ती 1 ले FeⅡ/EDTA जटिल उत्प्रेरकको कार्य अन्तर्गत असममित रिडक्सन-एमिनेसन प्रतिक्रियाबाट गुज्रन्छ र त्यसपछि मुख्य मध्यवर्ती 2a (चित्र 6a) उत्पादन गर्न २०% जलीय अमोनियासँग एमोनोलिसिसबाट गुज्रन्छ।
अर्को साहित्यमा (झेजियाङ केमिकल इन्डस्ट्री, २०२२, ५३(८). १३-१८.), प्रमुख मध्यवर्ती २b तयार गर्ने विधि वर्णन गरिएको छ: कच्चा पदार्थको रूपमा यौगिक २ प्रयोग गरेर, प्रमुख मध्यवर्ती २b AlⅢ/EDTA उत्प्रेरक मार्फत प्राप्त गरिन्छ। विधि निम्नानुसार छ (चित्र ६b):
पेटेन्टहरू CN116640811A/CN116083385A ले प्रमुख मध्यवर्तीहरू 2a/2b तयार गर्ने विधिको वर्णन गर्दछ: यौगिक 1/2 लाई सुरुवाती सामग्रीको रूपमा प्रयोग गरेर, प्रमुख चिरल मध्यवर्तीहरू 2a/2b सिधै एक-चरण ट्रान्समिनेज प्रतिक्रिया मार्फत उत्पन्न हुन्छन्। यो प्रक्रियामा छोटो सिंथेटिक चरण मात्र छैन तर प्रमुख मध्यवर्तीहरू 2a/2b को चिरल चयनशीलता र उपजलाई पनि उल्लेखनीय रूपमा सुधार गर्दछ। यसबाहेक, तयारी विधि हल्का प्रतिक्रिया अवस्थाहरू र सुरक्षित पोस्ट-प्रोसेसिङ अपरेशनहरू द्वारा विशेषता हो, जसले औद्योगिक उत्पादन आवश्यकताहरू पूरा गर्दछ (चित्र 7)।
चिरल अल्कोहल कम्पाउन्ड ४बी प्रमुख चिरल एमाइन मध्यवर्ती २a/२b को अग्रदूत हो। हाल, सार्वजनिक रूपमा उपलब्ध सिंथेटिक मार्गहरू दुई वर्गमा पर्छन्: रासायनिक र केमोएन्जाइमेटिक।
साहित्यमा (अर्गानिक लेटर्स, २०१२, १४(१८): ४९३८–४९४१), मूल अध्ययन सञ्चालन गर्ने कम्पनीले असममित रिडक्सन मार्फत ४b संश्लेषण गर्ने मार्ग वर्णन गरेको छ: डाइमिथाइल २,३-पाइरिडिनेडाइकर्बोक्सिलेट (५a) लाई सुरुवाती सामग्रीको रूपमा प्रयोग गरेर, मध्यवर्ती ४a डायकम्यान साइक्लाइजेसन र डिकार्बोक्सिलेसन प्रतिक्रिया मार्फत प्राप्त गरिएको थियो, र त्यसपछि काइरल अल्कोहल यौगिकलाई १००% र ee≥९९.९% (चित्र ८) को रूपान्तरणको साथ धातु उत्प्रेरक Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ प्रयोग गरेर असममित रिडक्सन मार्फत संश्लेषित गरिएको थियो।
सुरुमा, अनुसन्धान कम्पनीले पेटेन्ट CN102066358B मा उल्लेख गरेको थियो कि डाइकेटोन यौगिक (4a) लाई इन्जाइम्याटिक विधिद्वारा 4b मा घटाइएको थियो, तर प्रतिक्रियाको बारेमा विशेष जानकारी खुलासा गरेन; पछि, साहित्यमा रिपोर्ट गरिएको थियो (अर्गानिक लेटर्स, 2012, 14(18):4938-4941) कि डाइकेटोन यौगिकलाई केटोन रिडक्टेज ES-KRED-119 को उत्प्रेरक अन्तर्गत 81% को प्रतिक्रिया उपज र 99.2% को ee मान (चित्र 9) को साथ 4b मा घटाइएको थियो।
माथिको इन्जाइम्याटिक विधिमा प्रयोग गरिएको केटोन रिडक्टेज ES-KRED-119 शाङ्के बायोफार्मास्युटिकल (शाङ्घाई) कम्पनी लिमिटेडबाट खरिद गरिएको थियो। शाङ्के बायोफार्मास्युटिकलले पेटेन्ट CN202410502187.9 मा इन्जाइम परिमार्जन गरेको थियो, र सब्सट्रेट सांद्रता १०० ग्राम/लिटर पुग्न सक्छ।
इन्जाइम्याटिक असममित रिडक्सनले काइरल अल्कोहल यौगिकहरूको संश्लेषणको लागि औद्योगिक आवश्यकताहरू राम्रोसँग मिल्छ (4b)। पछिल्ला अध्ययनहरूले उत्प्रेरकहरू सुधार गर्ने वा केटोन रिडक्टेसहरू स्क्रिन गर्ने र अनुकूलन गर्ने कुरामा ध्यान केन्द्रित गरेका छन्, जुन यहाँ विस्तृत रूपमा छलफल गरिने छैन।
[2] लीही डेभिड के., फ्याङ वाई., चान कोलिन एट अल. CGRP रिसेप्टर विरोधी साइक्लोहेप्टापायरिडिन उत्पादन गर्ने विधि: USA 8669368B2 [P]। ११.०३.२०१४।
[३] रुआन शिवेन, याङ गोङचाओ, झाङ वेई, आदि। राइमेगेपेन्ट र यसको मध्यवर्ती पदार्थहरूको लागि सिंथेटिक विधिहरू: चीन, ११४९५७२४७ए[पी]। २०२२-०८-३०।
[४] हे लिंगयुन, चेन बिनहुई, यु याङ। रिमेक्सामको फलाम उत्प्रेरक र मध्यवर्ती उत्पादन तयार गर्ने विधि: चीन, ११६७६८९३८ए[पी]। २०२३-०९-१९।
[५] लिन वेइकाङ। असममित उत्प्रेरक एमिनेशन विधि [J] मार्फत CGRP रिसेप्टर प्रतिपक्षी रेमेगापानको फ्लोरिनेटेड चिरल मोइटीको संश्लेषण प्रविधिमा प्रारम्भिक अध्ययन। झेजियाङ केमिकल इन्डस्ट्री, २०२२, ५३(८):१३-१८।
[६] हे लिंग्युन, चेन बिन्हुई, यु याङ। रिमेक्सम मध्यवर्ती तयारीको लागि विधि: चीन, 116640811A[P]। २०२३-०८-२५।
[8] मा युलेई, जिओ जुएचेङ, वाङ जुजियान, आदि। परिमार्जित ट्रान्समिनेज [J] प्रयोग गरेर प्रमुख पोलिमर मध्यवर्तीहरूको अत्यधिक कुशल संश्लेषण। जैविक प्रक्रिया अनुसन्धान र विकास, २०२२, २६(७):१९७१–१९७७।
[9] डेभिड के. लेही, यु फ्यान, लोपा वी. देसाई, आदि। CGRP विरोधीहरूको कुशल र स्केलेबल enantioselective संश्लेषण [J]। अर्गानिक लेटर्स, २०१२, १४(१८): ४९३८–४९४१।
अस्वीकरण: यो लेख Yaozhi.com बाट पुन: उत्पादन गरिएको हो। तस्बिरहरू र पाठ तिनीहरूका मूल लेखकहरूद्वारा प्रतिलिपि अधिकार गरिएको हो। यो पुन: उत्पादन जानकारीमूलक उद्देश्यका लागि मात्र हो र यस प्लेटफर्मको विचारहरू प्रतिबिम्बित गर्दैन। यदि तपाईंसँग सामग्री, प्रतिलिपि अधिकार, वा अन्य मामिलाहरूको बारेमा कुनै प्रश्नहरू छन् भने, कृपया यस प्लेटफर्ममा सन्देश छोड्नुहोस्, र हामी यसलाई सकेसम्म चाँडो सम्बोधन गर्नेछौं।
प्रतिलिपि अधिकार © २००९-२०२६ YAOZH.COM। सबै अधिकार सुरक्षित। उद्योग तथा सूचना प्रविधि मन्त्रालय दर्ता नम्बर: ICP10200070-3
इन्टरनेट मार्फत मूल्य अभिवृद्धि दूरसञ्चार सेवाहरूको प्रावधानको लागि इजाजतपत्र नम्बर: YuB2-20120028। इन्टरनेट मार्फत औषधि उत्पादनहरूको जानकारीको प्रावधानको लागि योग्यताको प्रमाणपत्र: (Yu)-व्यावसायिक-२०२१-००१७
Yaozhi वेबसाइटहरू: Yaozhi.com | याओजी समाचार | याओजी लेक्चर हल | याओजी मिडिया | याओजी डाटा | कम्पनी योग्यता | हामीलाई सम्पर्क गर्नुहोस्
प्रतिलिपि अधिकार © २००९-२०२६ YAOZH.COM। सबै अधिकार सुरक्षित। उद्योग तथा सूचना प्रविधि मन्त्रालय दर्ता नम्बर: ICP10200070-3